Der 25(OH)D3-Grenzwert von 20ng/ml (50nmol/l) wird von zahlreichen Autoren in Frage gestellt.
- Nach Zittermann, 2003 lässt sich bei Serum-Spiegel zwischen 20-40ng/ml
(50-100nmol/l) immer noch eine leichte Erhöhung der PTH-Aktivität mit vermehrter
Ca-Mobilisation aus dem Knochen nachweisen,
- bei einem Spiegel < 45 ng/ml beginnt bereits der Anstieg des PTH bei älteren
Frauen und Männern (Dawson-Hughes et al., 1997),
- bei einem Spiegel < 49 ng/ml verschlechtert sich der optimale PTH-Status
(Kinyamu et al, 1998).
- Eine ausreichende Suppression des sek. HPT wird erst ab einem Vitamin D-Spiegel
von > 30ng/ml (= > 75 nmol/l) erreicht (M. Holick, ASBMR, SU 583, 2004, Thomas
et al., N Engl. J Med.1998: 338).
- Bei der Ermittlung der Vitamin D-Konzentration, oberhalb der sich die enterale
Absorption von Kalzium nicht weiter erhöht, hat sich die 25(OH)D3-Konzentration
von 28-32ng/nl (70-80nmol(l) erwiesen (Heaney R.P, 2005).
„Optimaler“ Zielbereich von 25(OH)D3:
Frau Bess Dawson-Hughes gab auf die Frage nach den optimalen 25(OH)D3-Spiegel folgendes Statement ab:
- Es gibt keine gemeinsame Definition des „optimalen“ Vitamin D-Status.
- Die Meinungen für den unteren Grenzwert des Optimums für die Frakturprävention
variieren zwischen 20-32 ng/ml (50-80nmol/l). - 5 von 6 Experten halten den Spiegel von 30 ng/ml (75nmol/l) für den unteren Grenzwert. - Bei älteren Menschen haben sich höhere Spiegel oberhalb des Konsensus-Medianwerts von 30ng/ml (75nmol/l) als wirksam zur Frakturverhinderung erwiesen (Dawson-Hughes B., Osteoporos Int. 16/7, 2005). M. Holick (2003) und Heaney (2003) empfehlen als Zielbereich für den Vitamin D-Spiegel: > 30 ng/ml (> 75nmo/l). Wimalawansa S.J. (ASBMR, 2004) bestätigte, dass bei älteren Menschen ab > 55 Jahren eine ausreichende Suppression des sek. HPT´s erst ab Konzentrationen > 40 ng/ml erreicht wird.
Im Review von Frau Bischoff-Ferrari H.A et al., 2006, in dem die vorhandene Evidenz eines optimalen Schwellenwerts von 25(OH)D3 bezüglich Knochendichte, Gehge-schwindigkeit, Sturzrisiko und Frakturen (neben weiteren Vitamin-D-Effekten, z.B. auf die Inzidenz von kolorektalen Karzinomen und die Zahngesundheit) untersucht wurde, konnte sie nach Sichtung der derzeit vorhandenen Literatur zeigen, dass die „vorteilhaften“ Serumspiegel von 25(OH)D3 für alle Endpunkte bei 30ng/ml (75 nmol/l) beginnen und ein Optimum im Bereich zwischen 36-40 ng/ml (90-100nmol/l) erreichen.
- Beispiel: Die Gehgeschwindigkeit als Maß für die Funktion der unteren Extremität
war zwar bei einem Spiegel von > 16 ng/ml schon wünschenswert gebessert, aber
erst ab > 37.6ng/ml optimal.
Hamburger Beckenkammbiopsie-Studie von 2008 (Klatte T.O. et al, Osteologie, 2008, FV30):
- In der Hamburger Beckenkammbiopsie-Studie wurde anstelle des sek.HPT´s (als
unscharfer Surrogatparameter des Vitamin D-Mangels) der Nachweis einer
infolge Mineralisationsstörung des Osteoids bei schwerem Vitamin-Mangel
Große Einigkeit findet man bei den einzelnen Autoren bezüglich der Definition des schweren Vitamin D-Mangels (Defizienz) mit Spiegel < 10 ng/ml (< 25 nmol/l).
- In diesen Bereichen entwickelt sich in der Regel in Abhängigkeit von der Dauer des Vitamin D-Mangels neben dem sek. HPT (> 30%) in unterschiedlichen Schweregraden in der Regel auch ein stark erhöhter Knochenumbau (High Turnover). - Die Entwicklung einer Osteopenie/Osteoporose (< 10ng/ml) oder Osteomalazie/Osteoidose (< 5-7ng/ml) zeigt dabei noch eine gewisse Abhängigkeit vom der Schwere der Erniedrigung des 25(OH)D3-Spiegels. (Lips P, 2004, Cannata-Andia, 2002, Vasquez, 2004).
Der Spiegelbereich zwischen 10-20ng wird je nach Autor als schwere (Cannata-Andia, 2002, Heaney, 2003) oder leichte (Lips, 2004) Vitamin D-Insuffizienz bezeichnet:
- In diesem Konzentrationsbereich kann es aufgrund des bestehenden
Substratmangels von 25(OH)D3 für die 1a-Hydroxylase weiter zum Anstieg der PTH-
Aktivität (sek. HPT) verbunden mit High Turnover, gesteigerter Knochenresorption
und sogar noch Auftreten von Looser´schen Umbauzonen kommen (Cannata-
Andia, 2002).
- Nach Lips (2004) soll bei diesen Spiegeln weniger häufig, nur noch in < 15% der
Fälle ein sek. HPT mit normalem oder erhöhtem Knochenumbau auftreten.
(Lips P, J Steroid Biochem. Mol. Biol., 2004).
Die Konzentration von > 20ng/ml wird von Lips, 2004 als „normal“ eingestuft, ab der keine PTH-Erhöhung mehr auftreten soll und nur noch ein normaler Knochenumbau vorzufinden ist. Richtigerweise definiert Lips den „normalen“ Vitamin D-Spiegel im Serum als den Punkt, unterhalb dessen der Anstieg des Parathormons einsetzt.
Seine globale Abschätzung für einen angemessenen 25(OH)D3-Spiegel bei 20ng/ml (= 50nmol/l) korrigiert Lips 1 Jahr später nach oben, indem er in einem gemeinsamen Statement zusammen mit Frau Dawson-Hughes, Robert P. Heaney, Michael F. Holick, Pierre J. Meunier und Reinhold Vieth die minimal wünschenswerte 25(OH)D3-Konzentration auf einen Bereich von 28-32ng/ml (70-80nmol/l) festlegt (Dawson-Hughes B. et al., Osteoporos Int., 2005: 16).
Der 25(OH)D3-Grenzwert von 20ng/ml (50nmol/l) wird von zahlreichen Autoren in Frage gestellt.
- Nach Zittermann, 2003 lässt sich bei Serum-Spiegel zwischen 20-40ng/ml
(50-100nmol/l) immer noch eine leichte Erhöhung der PTH-Aktivität mit vermehrter
Ca-Mobilisation aus dem Knochen nachweisen,
- bei einem Spiegel < 45 ng/ml beginnt bereits der Anstieg des PTH bei älteren
Frauen und Männern (Dawson-Hughes et al., 1997),
- bei einem Spiegel < 49 ng/ml verschlechtert sich der optimale PTH-Status
(Kinyamu et al, 1998).
- Eine ausreichende Suppression des sek. HPT wird erst ab einem Vitamin D-Spiegel
von > 30ng/ml (= > 75 nmol/l) erreicht (M. Holick, ASBMR, SU 583, 2004, Thomas
et al., N Engl. J Med.1998: 338).
- Bei der Ermittlung der Vitamin D-Konzentration, oberhalb der sich die enterale
Absorption von Kalzium nicht weiter erhöht, hat sich die 25(OH)D3-Konzentration
von 28-32ng/nl (70-80nmol(l) erwiesen (Heaney R.P, 2005).
„Optimaler“ Zielbereich von 25(OH)D3:
Frau Bess Dawson-Hughes gab auf die Frage nach den optimalen 25(OH)D3-Spiegel folgendes Statement ab:
- Es gibt keine gemeinsame Definition des „optimalen“ Vitamin D-Status.
- Die Meinungen für den unteren Grenzwert des Optimums für die Frakturprävention
variieren zwischen 20-32 ng/ml (50-80nmol/l). - 5 von 6 Experten halten den Spiegel von 30 ng/ml (75nmol/l) für den unteren Grenzwert. - Bei älteren Menschen haben sich höhere Spiegel oberhalb des Konsensus-Medianwerts von 30ng/ml (75nmol/l) als wirksam zur Frakturverhinderung erwiesen (Dawson-Hughes B., Osteoporos Int. 16/7, 2005). M. Holick (2003) und Heaney (2003) empfehlen als Zielbereich für den Vitamin D-Spiegel: > 30 ng/ml (> 75nmo/l). Wimalawansa S.J. (ASBMR, 2004) bestätigte, dass bei älteren Menschen ab > 55 Jahren eine ausreichende Suppression des sek. HPT´s erst ab Konzentrationen > 40 ng/ml erreicht wird.
Im Review von Frau Bischoff-Ferrari H.A et al., 2006, in dem die vorhandene Evidenz eines optimalen Schwellenwerts von 25(OH)D3 bezüglich Knochendichte, Gehge-schwindigkeit, Sturzrisiko und Frakturen (neben weiteren Vitamin-D-Effekten, z.B. auf die Inzidenz von kolorektalen Karzinomen und die Zahngesundheit) untersucht wurde, konnte sie nach Sichtung der derzeit vorhandenen Literatur zeigen, dass die „vorteilhaften“ Serumspiegel von 25(OH)D3 für alle Endpunkte bei 30ng/ml (75 nmol/l) beginnen und ein Optimum im Bereich zwischen 36-40 ng/ml (90-100nmol/l) erreichen.
- Beispiel: Die Gehgeschwindigkeit als Maß für die Funktion der unteren Extremität
war zwar bei einem Spiegel von > 16 ng/ml schon wünschenswert gebessert, aber
erst ab > 37.6ng/ml optimal.
Hamburger Beckenkammbiopsie-Studie von 2008 (Klatte T.O. et al, Osteologie, 2008, FV30):
- In der Hamburger Beckenkammbiopsie-Studie wurde anstelle des sek.HPT´s (als
unscharfer Surrogatparameter des Vitamin D-Mangels) der Nachweis einer
Mineralisationsstörung in der Histomorphometrie als genauerer Parameter zum
Nachweis des Vitamin D-Mangels untersucht, denn nach bisheriger Literatur wurde
ein Spiegel über den Bereich von 12-40ng/ml als ausreichend für die Mineralisation
erachtet!,
- In der Studie wurde bewiesen, dass in der Bevölkerung eine unerwartet hohe
Prävalenz des Vitamin D-Mangels und der Osteoidose (Oberflächen-Osteoidose:
37.35%, erhöhtes Osteoid-Voliumen: >1.2%: 46.76%; > 2%: 27.62%) vorliegt,
- aber eine Osteoidose bei Vitamin D-Spiegel > 30 ng/ml nicht mehr nachweisbar ist.
- Daraus wurde die Empfehlung abgeleitet, dass durch Vitamin D-Supplementation ein 25(OH)D3-Spiegel > 30 ng/ml (>75nmol/l) angestrebt werden sollten.
Zahlreiche Autoren setzen den „optimalen“ Zielbereich von 25(OH)D3 mit dem unteren Grenzwert noch höher an, und zwar ab dem Grenzwert von 40ng/ml (100nmol/l):
- Cannata-Andia (2002): 40-100ng/ml (100-250nmol/l)
- Vasquez (2004): 40- 65 ng/ml ( 100-160nmol/l)
- Mahon (2003): 40-100 ng/ml (100-250nmol/l)
- Zittermann (2003): 40- 80ng/ml (100-200nmol/l)
Begründung: Der „optimale Zielbereich entspricht dem physiologischen Sommerbereich beim Nierengesunden: der Bereich ist gleichzeitig „ausreichend und sicher“ sowie „adäquat“.
In diesem Bereich wird die optimale Suppression der PTH-Aktivität und des assoziierten Knochenumbaus (Turnover) erreicht, die positive Kalzium-Bilanz sichergestellt (durch Verbesserung der enterale Ca-Resorptionsrate > 30%). Gleichzeitig wird die ausreichende Substratversorgung mit 25(OH)D3 für die renale und gewebsständigen 1-a-Hydroxylasen für die endokrine, auto- und parakrine Wirkung des aktiven Vitamin D-Hormons (Calcitriol) gewährleistet.
Anmerkung zum Begriff des „normalen Vitamin D-Spiegels":
Die meisten Laborinstitute sprechen auch heute noch bei den angegebenen Referenz-Bereichen für 25(OH)D3 von „Normalbereichen des Vitamin D-Spiegels“, der im Sommer doppelt so hoch ist wie im Winter:
- im Sommer: 20-120 ng/ml und im Winter: 10-60ng/ml.
Hier handelt es sich um den statistischen Durchschnitt der gemessenen Serum-Spiegel (als statistisch gemittelte Konzentration mit Standardabweichung) der „gesunden“, nicht-rachitischen und nicht-osteomalazischen Bevölkerung, obwohl aus anderen Studien bekannt ist, dass ein Großteil der Bevölkerung im Winter und auch im Sommer einen subklinischen Vitamin-D-Mangel aufweist, wenn man nach funktionellen und klinischen Kriterien der Vitamin D-Insuffizienz sucht. Das Problem dabei ist, sodass der unkundige Arzt dadurch falsch informiert wird und sich in falscher Sicherheit wiegt, weil die Laboratorien nicht die anzustrebenden Zielbereiche des Vitamin D mitteilen.
Da Osteoporose-Patienten immer als „knochenkranke“ Personen angesehen werden müssen, bei denen die Stellgrößen des Knochenstoffwechsels optimal eingestellt werden sollten, ist es besser, dass man künftig aufgrund der Diskrepanz zwischen „normalen“ und „optimalen“ Vitamin D-Spiegeln nicht mehr vom „Normal-Bereich“, sondern von „anzustrebenden Zielbereichen“ sprechen sollte, deren Werte höher als der Normbereich liegen. Ferner sollten die Laboratorien künftig die neuen Zielbereiche für 25(OH)D3 neben den Grenzwerten für die Schwere des Vitamin D-Mangels zur Beurteilung des Vitamin D-Status angeben.
Prävalenz des Vitamin D-Mangels in der BRD:
Auf dem Poster von Lim et al., beim ISCD-Kongress 2005 wurde eine Häufigkeit für Vitamin-D-Mangel, definiert als Serum-Spiegel < 30ng/ml (75nmol/l) bei postmenopausalen osteoporotischen Frauen in Deutschland in Höhe von 67.5% angegeben. Demnach haben hier mindestens 2 von 3 osteoporotischen Frauen einen Vitamin D-Mangel.
In der DeViD-Studie 2007 Deutschland (Kipshoven C. et al, Osteologie, 2008, P48), in der die Epidemiologie des Vitamin D-Versorgungsstatus in der Normalbevölkerung im Raum Leverkusen (N = 1.343, M: 615, F: 728, mittleres Alter: 57.6 J. (20-99 J.) im Zeitraum 26.02.-25.05.07 untersucht wurde, fand sich eine mittlere 25(OH)D3-Konzentration von nur 16.2 ng/ml (40.5nmol/l) (min. 6 bis max. 66.8 ng/ml).
Als wünschenswerter Bereich wurde > 32 ng/ml angegeben.
- Demnach wies fast die gesamte (94%) Bevölkerung in diesem Raum im
Frühjahr eine Vitamin-D-Unterversorgung (< 32ng/ml) auf, davon 16% mit Spiegeln
< 8ng/ml und 37% mit Spiegeln < 16ng/m.
- Der PTH-Spiegel zeigte dabei eine inverse Korrelation: in 29% war der dazugehörige
PTH-Spiegel im hochnormalen Bereich: 46-65ng/ml,
- in 16% im Sinne eines sek. HPT erhöht (> 65ng/ml).
Andere Studien zeigen, dass gerade die älteren und hochbetagten Osteoporose-Patienten (> 65 Jahre, immobile Heimbewohner) in mehr als 80% schwere Vitamin-D-Mangelzustände von << 10ng/ml (< 25nmol/l) aufweisen (z.B. Wiener Pflegeheim-Untersuchung von 2006: 80% < 5ng/ml). In der BRD haben alle
Osteoporose-Patienten mit Hüftfraktur erniedrigte Vitamin D-Spiegel < 30ng/ml, davon 50% < 15ng/ml.
Nach Simonelli C et al. (ASBMR, 2004) weisen Osteoporotiker mit Frakturen in 97.5% Vitamin D-Spiegel < 30ng/ml, in 80.8%: < 20ng% und in 52.5%: < 15ng/ml auf.
Fazit: Wir müssen also davon ausgehen, dass bei der Mehrzahl (> 50%) unseres Osteoporose-Patientenklientels Ausgangsspiegel von <. 15ng/ml und in mindestens 20% der Patienten ein schwerer Mangelzustand mit Werten von <. 10ng/ml vorliegen.
Die Gründe für die hohe Prävalenz des Vitamin D-Mangels bei postmenopausalen Frauen sind zahlreich und sind hauptsächlich durch folgende Faktoren bedingt:
- zu wenig ungeschützte Sonnenlicht-Exposition als die wichtigste Vitamin D-Quelle
(für ca. 80-90% der Vitamin D-Zufuhr verantwortlich), v.a. bei Senioren,
Heimbewohner und immobilen Patienten mit Aufenthalt in geschlossenen Räumen,
- unzureichende Vitamin D-Aufnahme über die Nahrung: die tägliche alimentäre
Vitamin D-Zufuhr deckt bestenfalls nur weniger als 20% des Bedarfs ab, da Vitamin
D-arme Ernährung in dieser Population die Regel ist.
- Im Alter nachlassende Synthese von Vitamin D in der Haut: Abnahme um 25% vom
25. bis zum 75. Lebensjahr; dies bedingt um 2/3 niedrigere 25(OH)D3-Spiegel
beim älteren Menschen.
- zu geringe Mengen an Vitamin D-Vorstufen 7-Dehydrocholesterin in der Haut
(Allein Dhesi, Gerontology, 2003: 49; van der Wielen et al., 1995: 346; Holick M. et
al., 1989: 2).
Generelle Vitamin D-Supplementation: warum und wieviel ?
- 400 I.E ? – 800 I.E. ? – 1.000 I.E. ? – 1.200 I.E. ? oder > 1.200 I.E ?
Bei der Wahl der Supplementationsdosis von Vitamin D müssen eine Reihe von Parametern und Einflussfaktoren berücksichtigt werden. So hängt die notwendige orale Vitamin D-Dosis zum Erreichen eines adäquaten (= „optimalen“) Vitamin D-Spiegels ab
- vom Ausgangswert des 25(OH)D3,
- dem gewählten bzw. angestrebten Zielbereich mit unterem Zielwert
(> 20ng/ml oder > 30ng/ml oder > 40 ng/ml),
- vom Ausmaß der Vitamin D-Versorgung über die Vitamin D-Synthese in der Haut:
Hier spielen folgende Faktoren eine Rolle: Aufenthaltsort: nördliche Breite,
Jahreszeit, Tageszeit und Ausmaß der Sonneneinstrahlung (UVB-Gehalt),
Häufigkeit und Dauer der Sonnen-Exposition, Fläche der sonnenexponierten Haut,
Einsatz von Sonnenblocker, Hautpigmentierung, altersabhängige Syntheseleistung
der Haut, Körperfettanteil als Maß für Vitamin D-Speicherung.
- vom Ausmaß der Vitamin D-Zufuhr über die Nahrung:
Hier spielen eine Rolle:
Alimentäre Vitamin D-Zufuhr durch Auswahl geeigneter Nahrungsmittel, Höhe der
enteralen Resorptionsquote bzw. Beeinträchtigung der Resorption für fettlösliche
Vitamine bei Vorliegen von Malassimilationssyndromen: z.B. Sprue.
- vom potentiellen Mehrbedarf bei Interferenz mit dem Vitamin D-Stoffwechsel:
Einnahme von Medikamenten, z.B. Antikonvulsiva mit Interferenz bei der
hepatischen Hydroxylierung bzw. beschleunigtem Abbau des Vitamin D.
- vom Vorliegen von Begleiterkrankungen mit Vitamin D-Metabolisierungstörung
: z.B. Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz
Vitamin D-Versorgung in Deutschland und der Schweiz: Wunsch und Wirklichkeit:
Die von M. Holick beschriebene Versorgung mit 1000 I.E. Vitamin D durch Synthese über die Haut bei Sonnenlicht-Exposition von 10-15 Min 2-3x/Woche auf Gesicht, Hände, Arme oder Rücken (= 6% der Körperoberfläche oder 25-50% einer mittleren Sonnenlichtexposition bis zur Hautrötung (MED) kann in Deutschland nur bei sonnigem Wetter und ausreichend langem Aufenthalt im Freien mit Hautexposition ohne Sonnenblocker (bei UV-Schutzfaktor ab 8: Vitamin D-Synthese in Haut: - 97.5%) erreicht werden.
Fakt ist, dass über das Jahr gerechnet aufgrund der zahlreichen Störeinflüsse der Vitamin D-Synthese in der Haut in der Regel nur ca. 50% der eingeplanten Vitamin D-Dosis (nur ca. 400-500 I.E./die) erreicht werden können (Mensink, 2001).
- Die Gründe dafür sind: u.a. zu geringe Zahl von Sonnentagen in Deutschland im
Herbst, Winter und Frühjahr, manchmal sogar im Sommer; bei Wolken: Abfall der
Vitamin D-Synthese in der Haut: - 50%, bei Schatten und Smog: - 60%, UV-Blocker
> 8: - 97.5%, bei schwarzer Hautfarbe: - 300-600%.
- Die Leitlinien-Empfehlung: „30 Minuten täglich im Freien mit Kleidung“ ist
somit aufgrund der zu geringen UVB-Einstrahlung vom Oktober bis März in Mitteleuropa absolut unzureichend.
- Dazu kommt, dass sich die älteren Osteoporose-Patienten in der Regel aufgrund
ihrer Immobilität kaum oder nur selten, auf alle Fälle nicht täglich im Freien
aufhalten.
